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琴（法米克·詹森 Famke Janssen 饰）的死亡在X战警中造成了持续的影响，斯科特和金刚狼罗根（休•杰克曼 Hugh Jackman 饰）恍然若失。学院的教学任务落在了风暴女（哈莉•贝瑞 Halle Berry 饰）和金刚狼等人的肩上，异种人在这里才能得到身份的认同。某公司从一名异种人儿童的基因中提取出了还原变异的X基因的“解药”，可以令异种人的身体与常人无异，解药的问世在异种人中引起了强烈反响，万磁王（伊安•麦克莱恩 Ian McKellen 饰）四处联系不愿改变体质的异种人，试图用暴力反抗人类
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故事发生在2029年，彼时，X战警早已经解散，作为为数不多的仅存的变种人，金刚狼罗根和卡利班照顾着年迈的X教授，由于衰老，X教授已经丧失了对于自己超能力的控制，如果不依赖药物，他的超能力就会失控，在全球范围内制造无法挽回的灾难。不仅如此，金刚狼的自愈能力亦随着时间的流逝逐渐减弱，体能和力量都早已经大不如从前。某日，一位陌生女子找到了金刚狼，将一个名为劳拉的女孩托付给他，嘱咐他将劳拉送往位于加拿大边境的“伊甸园”。让罗根没有想到的是，劳拉竟然是被植入了自己的基因而培养出的人造变种人，而在传说中的伊甸园里，有
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戴桓一家人在澳洲度假时，被卷入了一场致命游戏，他的岳父因此而死，儿子也被“监视者”绑架， 游戏逼迫戴桓做出一个他不可能做出的选择——杀死他的妻子，或牺牲他的儿子。面对如此险恶局势，戴桓一家却决定对监视者进行反击。这背水一战，是否能逃离游戏中“盒子”的诅咒？
